img_partner img_partner img_partner img_partner img_partner


Глубокая гипертермия с радиочастотами для пациентов с метастазами печени вследствие рака толстой и прямой кишки


Противораковое исследование

 

 

Е.Д.Хагер, Х.Джамбор, Д.Хохман, Д.Галенбек, М.Стефан и С.Попа

 

 

 

 

Биомедицинская клиника, центр дополнительной диагностики онкологии и гипертермии, BadBergzabern, Германия.

 

 


Резюме. Пациенты с прогрессирующей стадией рака толстой и прямой кишки с печеночными метастазами лечились либо только при помощи глубокой гипертермия, либо в комплексе с химиотерапией (5FU+FA+MMC). Гипертермия достигалась с помощью устройства мощных электродов с радиочастотным полем 13.56 МГц (RF-ВРЕ). Это предположение открывшее единственную клиническую лабораторию с 80 пациентами, страдающими от печеночных метастаз вследствие рака толстой и прямой кишки, дает некоторые первые намеки, что глубокая RF-гипертермия сама по себе может иметь существенный положительный эффект на все оставшееся время жизни пациентов с печеночными метастазами вследствиерака толстой и прямой кишки. Наблюдались длительные периоды без изменений, частичное и в некоторых случаях полная ремиссия. У всех пациентов, среднее срок жизни с прогрессирующими метастазами или рецидивами был 24.5 месяцев, и процент выживания от 1, 2 и 3 лет начиная с впервые поставленного диагноза метастазы или прогрессирования был в 2 раза выше ожидаемого от пациентов, лечившихся посредством химиотерапии. Сочетание гипертермии с отсрочкой химиотерапии не изменило сроки жизни. Эти воодушевляющие результаты имеют право быть подтвержденными рандомизированными клиническими исследованиями.

Злокачественные опухоли толстой и прямой кишки представляют собой вторую ведущую причину смертности от рака в западном обществе. 21% (толстая кишка) и 29% (прямая кишка) этих пациентов диагностированы на неизлечимой стадии в большинстве с распространенными метастазами. В зависимости от стадии развития опухоли 20-50% этих пациентов лечились хирургическим путем и с помощью химиотерапии, более 2 лет, и только 10-15% этих опухолей резекционные. Прогнозы для прогрессирующих стадий рака толстой и прямой кишки до настоящего времени очень слабые, особенно для не резекционных опухолей.
Лечение пациентов с печеночными метастазами от рака толстой и прямой кишки все еще спорно. В то время как некоторые пациенты подвергаются систематической химиотерапии с начала постановки диагноза с очень ограниченными результатами, другие пациенты не лечатся цитоплазмами, или только с началом симптоматических признаков заболевания.
Fluoropyrimidines(f/e/ 5-fluorouracil/S-FU) и irinotecanостаются наиболее эффективными химиотерапевтическими средствами для пациентов с раком толстой и прямой кишки. Согласно метаанализам, 5-FU + фолиеваякислота 23% действительных реакций, и в среднем примерно 12-месячное выживание (варьируется между 6-15 месяцами) у ранее не лечившихся пациентов с метастазами вследствие рака толстой и прямой кишки (1). Вливание печеночной артерии(HAI) с FUDR для пациентов с печеночными метастазами не существенно улучшает срок жизни и позволяет всем пациентам прожить до 10-17 месяцев. Токсичность от вливания печеночной артерииможет быть существенной и включать в себя химические гепатиты, желчный склероз, тромбоз катетера, дуоденальное изъявление и кровоизлияние. Повсеместно, 5-FU не производит очевидного эффекта выживания на пациентов с стадиями DukesA, B и D и особенно на пациентов с рецидивом (для обзора см.2,3). Дозировка ограничивает токсические побочные эффекты, и, кроме того, тошноту, рвоту и облысение и более того лейкоцитопении, mucositis,фарингиты и эзофагиты,дерматиты,ладонно-подошвеннаяэритродизестезия,энтерит и диарею,которые могут быть угрозой для жизни. Пациенты, которые не реагируют на начальную 5-FU терапию, редко реагируют на 5-FU, контролируемую различными дозировками или порядком приема или другим моделирующим фактором. Новые цитостатики, irinotecan(СРТ-11) и oxaliplatin показывают существенную токсичность без существенного улучшения сроков выживания (4,5). Ожидаемые сроки выживания пациентов с многократными метастазами вследствие рака толстой и прямой кишки составляют 40% (варьируется от 39-56%) за 1 год, 15% за 2 года и 1% за 3 года соответственно (6,7).
Научным освидетельствованием производимого эффекта от гипертермии является температурная чувствительность тканей опухоли, особенно с повышением pH и pO2, иммунологические эффекты и апоптоз вызываемые теплом (см. табл.1). Иммунологические и биологические эффекты вследствие теплового воздействия являются ускоренной эмиграцией и перемещением периферических кровяных клеток, активизированием исполнительныхклеток, введением и выделением секреции цитокинов, выражением нагретого белка (HSP), который повышает антигене раковых клеток (табл.2). Прямые взаимодействия между электромагнитными волнами с частотой, варьирующейся от 8-15 МГц и мембраной раковых клеток, могут быть дальнейшим объяснением цитостатического или цитотоксического эффекта вызванного RF-гипертермией.



Таблица 1. эффекты и объяснение глубокой RF-гипертермии.
  • Тепловая чувствительность тканей опухоли (>42°)
  • синергистические эффекты между высокой температурой и цитостатическими агентами
  • повышение тепловой чувствительности с понижением pH и pO2
  • иммунологический эффект и вызванный апаптоз
  • взаимодействие клеточных частиц с электромагнитными волнами

Таблица 2. иммунобиологическая карта и биологические эффекты вследствие теплового воздействия.
  • Перемещение PMNC
  • Активизация исполнительныхклеток
  • Введение синтезов/секреции цитокинов (IL-1/2, TNF)
  • Выражение нагретого белка (HSP)
  • Повышаемый антигене раковых клеток (HSP:TAA)
  • Введение апоптоза

Таблица 3. проект изучения и критериев преемственности
  • Предполагаемая открытая, отдельная фаза 2 –стадии
Включает в себя критерии:
  • Печеночные метастазы вследствие рака толстой и прямой кишки (исторически доказано)
  • Не резекционные печеночные повреждения
  • Возраст от 20 до 80 лет
  • Статус выполнения WHO/ECOG <4
  • Согласие на основе полной информации
Исключающие критерии:
  • Постоянная химио/радиотерапия на начальном изучении
  • Продолжительность жизни <4 недель
  • Беременность, никакого согласия


Таблица 4. технические и терапевтические характеристики
  • Частота: короткие волны 13.56 МГц
  • Электроды: мощные
  • Температура: 42-43 °С (calc.)
  • Охлаждение: кожное 15 °С
  • Интервалы терапии: 1 час/еженедельно 8 раз за цикл



 

Материалы, методы и статистика

 


После наблюдения и даже полной ремиссии печеночных метастаз и первичной опухоли печени посредством RF-DHT и в поиске менее токсичного способа лечения, мы основали в апреле 1993 года открытую, предполагаемую отдельную лабораторию по лечению 80 пациентов с прогрессирующими печеночными метастазами вследствие рака толстой и прямой кишки, с помощью глубокой гипертермии с радиочастотами от 13.56 МГц (RF-DHT). Включающие и исключающие критерии обозначены в Табл.3. Центральным исключающим критерием была постоянная химиотерапия в начале гипертермии, но пациенты ранее могли лечиться с помощью химиотерапии.
Короткие волны 13.56 МГц подавались с помощью мощного электрода с охлаждением кожного покрова до 15 °С. Дополнительная RF-мощность варьировалась между 130 и 350 Вт и вычисленная средняя температура опухоли была между 42 и 43°С. По этическим причинам, угрожающие изменения температур в разных участках опухоли не были одобрены. Каждое лечение с помощью RF-DHT проводилось с еженедельным интервалом в 1 час. Курс представлял собой 8 сеансов лечения ( Табл.4). Курсы повторялись после 5-6 недель до прогрессирования опухоли. 30 из 80 пациентов, которые изначально лечились только с помощью RF-DHT, получили смягченную химиотерапию в течение последующего времени. В этих случаях, среднее время между первым сеансом гипертермии и началом смягченной химиотерапии составляло 4.5 месяца. В добавление ко всему, пациент получал не специальную иммунотерапию посредством пептидов чабреца и plant-lectines(1ng/kgML-I) и протеолитическими ферментами.
Характеристики пациента представлены в табл.5. Все 80 пациентов с средним возрастом 60 лет, показали печеночные метастазы 36.5% и экстра печеночные метастазы; 10% легочные метастазы , 12.5% отдаленные метастазы лимфатических узлов; 9% брюшинное раковое новообразование, 4% костные метастазы и 1% метастазы на других органах.
Ко времени поступления в госпиталь, большинство пациентов уже достигли далеко прогрессирующей стадии заболевания. Уместные предвещающие факторы представлены в таблице 5 и 6: 69% пациентов ранее лечились с помощью химиотерапии, что не улучшило их состояния, и развитие опухоли прогрессировало до момента поступления в госпиталь для лечения с помощью гипертермии. 56% пациентов показали многочисленные печеночные метастазы, в других случаях опухоли были не резекционными. 39% метастаз были синхронными и 61% развивались метахронно. Дегидрогенезмолочной кислоты (LAH) был повышенным в 40% случаев и щелочная фотосфотаза в 49%. Представленный статус был ≥1 (WHO/ECOG-Score) у 63% пациентов.
Срок жизни был 52 месяца с 4/93 – 8/97 и последующее время 23 месяца с начала лечения с помощью RF-DHT. Среднее время между постановкой первого диагноза печеночной метастазы и началом RF-DHT лечения составляло 7.4 месяца, варьируясь между 14 и 2200 днями. Среднее время между первой диагностикой рака и постановкой диагноза метастазы или рецидивом составляло 4 месяца (варьируясь 30-1740 дней). Последующая норма составляла 93% (табл.7).
Первыми конечными пунктами в изучении были повсеместно средние сроки жизни как анализ интенсивности лечения. Вторыми конечными пунктами были клинический результат (качество жизни анкета EORTCQLQC-30) толстой и прямой кишки и курс показателей опухоли CEA и CA 19-9. В течение последующего времени все другие виды химиотерапии, представленные в качестве способов лечения рака толстой и прямой кишки, существенно не изменяли времени жизни пациентов с метастазами вследствие рака, поэтому исторические контрольные группы с печеночными метастазами могут быть использованы для сравнения сроков жизни.

 

Таблица 5. характеристики пациентов

 


Количество пациентов: n=80
Средний возраст: 60 (31-82)
Представленный статус (WHO/ECOG) 0=37%
I=32%
II=23%
III=8%

Местоположение метастазы n %
Печень 80 100
Легкие 8 10
Лимфатические узлы 10 12.5
Брюшинное раковое 7 9
новообразование
Кости 3 4
Другое 1 1

Гистология
Ранняя химиотерапия n %
5-F’U+ Leucovorine 52 65
HAI*) 2 2/5
Другие 1 1.3
предшествующая
резекция печени 13 16


*) HAI вливание печеночной артерии



 

Таблица 6. прогнозирующие факторы

 


Синхронные метастазы 39% (32 чел)
Метахронные метастазы 61% (48 чел)
Многочисленные печеночные метастазы 56% (45 чел)

Дегидрогенезмолочной кислоты (LAH) 40% >240 U/I
щелочная фотосфотаза (SAP) 49% >170 U/I

показатель опухоли:
CA 19-1 >24 U/I 65%
CEA >25 ng/I 84%
Таблица 7. последующий период.
  • Время лечения 4.3 года
  • Последующее время 23 месяца с начала лечения RF-DHT
  • Последующий процент 96.3%
  • Среднее время между 1 диагностированием метастаз и началом лечения RF-DHT
7.4 месяца (варьируется 14-2200 дней)
  • Среднее время между первым диагнозом и диагнозом метастазы
4 месяца (варьируется 30-1740 дней)
  • Среднее время между началом лечения RF-DHT и смягченной химиотерапией 4.5 месяцев (варьируется 53-691 день)


Результаты

Общий средний срок жизни всех 80 пациентов начиная с первой диагностики заболевания составил 34.4 месяца, с первой диагностики прогрессирования (метастазы или рецидива) 24.5 месяца и с начала первого самостоятельного лечения с помощью RF-глубокой гипертермии (n=50) 16 месяцев (см. Табл.8) пациенты, которые прошли курс лечения с помощью RF-DHT и следовавшей за этим химиотерапией в сочетании с гипертермией (n=30) жили в среднем 11 месяцев. Система выживания Каплан-Майер показана на рис.1; были исследованы живые на момент анализа пациенты.
Процент выживания всех пациентов (n=80) начиная с первой диагностики и прогрессирования (метастазы или рецидива) составляет 91±3%, 51±6% и 31±6% в 1, 2 и 3 годы соответственно. С начала первого самостоятельного лечения с помощью RF-DHT процент выживших составлял 61±8%, 13±7% и 5±4% соответственно (n=50 чел). 30 пациентов получившие химиотерапию после лечения RF-DHT выжили в течение 1 и 2 лет, что составило 49 ±10% и 16±7% соответственно (см.табл.9)
Предполагаемый срок жизни пациентов с метастазами вследствие рака толстой и прямой кишки после 2 лет должно было составлять согласно исторической контрольной группе между 24 и 36%. По предположению статистики 90% (погрешность в 10%), ожидаемый стандарт отклонения 6% и типовая группа числом 80 пациентов повышает срок жизни у более, чем 9 пациентов и это будет существенным для статистики на существенном уровне a=1% (см.табл.10). В изучении 51% пациентов, выживших после 2 года, 12 пациентов жили дольше, чем предполагалось в сравнении с лучшими процентами выживания в литературе, и составили 36%. (см. табл.10).
Изменение показателей опухоли, как реакция после первого цикла гипертермии, измеренные в начале второго цикла, представлены в табл.10. У 9% пациентов показатель опухоли CA 19-9 снизились более, чем на 50% после первого цикла гипертермии. Повсеместно, биохимические реакции были видны у 25% пациентов (показатели опухоли CA 19-9 и CEA).


 

Обсуждение.

 


Эта открытая, предполагаемая отдельная лаборатория дала некоторые первые намеки на то, что самостоятельное лечение глубокой гипертермией с радиочастотами будет иметь существенное положительное влияние на всех выживших от рака пациентов с печеночными метастазами вследствиерака толстой и прямой кишки. Наблюдались длительные периоды без изменений, частичные и полные ремиссии. Наблюдаемые сроки повсеместного выживания, начиная с первого диагноза печеночных метастаз, составляло 24.1 месяцев, что существенно дольше предполагаемых сроков вследствие лечения с помощью химиотерапии (8-11 месяцев) и процент выживших после 1, 2 и 3 лет лечения с помощью самостоятельного RF-DHT, прогрессирование заболевания которых было в 2 раза выше. Хотя большинство пациентов были на прогрессирующей стадии заболевания, в среднем за 7.4 месяца начиная с первого поставленного диагноза заболевания, и 69% пациентов уже имели курс смягченной химиотерапии, процент выживших после 1 года с начала лечения с помощью RF-DHT составлял 61±8% в сравнении с ожидаемыми 48-58% в исторических контрольных группах, начиная с первого поставленного диагноза метастазы.
Использование химиотерапии в течение последующего периода в сочетании с гипертермией не существенно изменяло сроки жизни. Из этих данным можно сделать вывод, что гипертермия как самостоятельное лечение могла существенно продлить жизнь раковым больным с печеночными метастазами вследствие рака толстой и прямой кишки.
Предвещающие факторы исследуемой группы были бедны в сравнении с историческими контрольными группами, вследствие поздней стадии заболевания.Дегидрогенезмолочной кислоты, основной прогнозирующий фактор, был поднят у 40% пациентов и щелочная фотосфотазау 49%; 39% пациентов показали синхронные метастазы. Показатель опухоли CEA был поднят у 84% пациентов и CA 19-9 у 65%, эти показатели были снижены у 25% пациентов после первого цикла гипертермии более чем на 25%, и у 9% более чем на 50%. Отношения между CEA и CA 19-9 соответственно и клинической стадии и временем выживания многократно представлены (8,9). Уменьшение объема опухоли также могло быть представлено ультразвуковыми и сканирующими технологиями. Откладывание лечения с помощью гипертермии может быть причиной выбора пациента. Поэтому мы проанализировали сроки выживания, зависящие от времени между первой постановкой диагноза метастазы и началом лечения с помощью гипертермии. Рис.3 показывает, что не наблюдается разницы в сроках выживания между пациентами, стратифицированными согласно времени между первой диагностикой прогрессирования и началом гипертермии (6 месяцев в сравнении с 12 месяцами). Не наблюдается существенной разницы между выживанием пациентов, прошедших курс лечения только с помощью гипертермии и гипертермии с химиотерапией (рис.2)
Первая корреляция добавленной мощности электромагнитного поля с данными по выживанию не показали сильной функциональной зависимости от высокочастотных полей. Поэтому скорее всего не само по себе тепло, но в сочетании с электромагнитными взаимодействиями между электромагнитным полем и диэлектричностьюклеточных мембран, что может являться последней частью цитотоксического и цитостатического эффекта. Эти вдохновляющие результаты имеют право быть подтвержденными рандомизированными научными исследованиями.

 

Подтверждение:

 


Это исследование было официально предоставлено из «FordervereinfurBiomedizin», Германия.

Оглавление: 1-9……………………………………..

Рис.1 Каплан-Майер Кривые Выживания всех 80 пациентов в сравнении с исторической контрольной группой.

Рис.2 Каплан-Майер Кривые Выживания сравнение пациентов, лечащихся только с помощью гипертермии (n=50) и в сочетании химиотерапии с 5-FU+FA+MMC и гипертермии (n=30).

Рис.3 Каплан-Майер Кривые Выживания после стратификации согласно временному интервалу между первым прогрессирующим диагнозом и началом лечения посредством гипертермии.
Таблица 8. общее среднее время выживания в зависимости:
  • От 10Dxметастаз месяц
  • Только с помощью DHT (n=50) 24.4
  • DHT+CHT (n=30) 21.5
  • Все пациенты (n=80) 24.1
  • Ожидаемый результат 8-11

  • От I.DHT лечения
Только с помощью DHT (n=50) 16.1
DHT+CHT (n=30) 11.3
Все пациенты (n=80) 14.5

  • От сочетания DHT и химиотерапии
Все пациенты (n=80) 6.1

  • От 1 диагноза рака
  • Все пациенты (n=80) 34.0



 

Таблица 10. статистический анализ

 


Следующие показатели были основаны на критическом тестировании для отдельных пропорций, с двусторонним альфа=.01, статистической мощностью=90


Рак
N
предполагаемый %выживших после 2 лет
Минимальные признаки улучшения
Наблюдаемые выжившие пациенты

пациенты
Процент (%) Ne
Процент (%) Na
No

80
36 29
+11 >38
41 (=51%)



 

Таблица 10.1 показатели опухоли – реакция на первый цикл гипертермии.

 


Реакция
CA 19-9 (n=54)
CEA (n=57)
PR (снижение ≥50%)
9%
0%
NC (снижение <50%, повышение ≥25%)
16%
28%
PD (повышение>25%)
75%
72%


 

Таблица 9. процент выживания

 
Выживание
1 год
Выживание
2 года
Выживание 3 года
Выживание 4 года
От 1dxметастаз
%
%
%
%
Только с помощью DHT (n=50)
DHT+CHT (30 чел)
Все пациенты (n=80)
Ожидаемый результат
92±4

go±5
91±3
48-58
51±8

49±9
51±6
24-36
30±8

32±9
31±6
14-19
n.d.

8±7
n.d.
7
От 1 лечения RF-DH
%
%
%
%
Только с помощью DHT (n=50)
DHT+CHT (n=30)
Все пациенты (n=80)

61 ±8
49±10
56±6

13±7
16±7
15±5

5±4
n.d.
5±4

n.d.
n.d.
n.d.
С начала лечения смягченной химиотерапией




Все пациенты (n=30)
16±8
11±7
n.d.
n.d.


Материалы:

- n. 3 старая “Theratherm” device, Due.R S.r.l., Vigevano - ITALY
- n. 2 новая “Synchrotherm® 600 T” device, Due.R. S.r.l., Vigevano - ITALY
гипертермия, глубокой гипертермии, противораковое исследование,

Размещено: 22.08.2013

К СПИСКУ...